Показания к применению

Метотрексат — препарат-антагонист фолиевой кислоты, который ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, приводя тем самым к нарушению синтеза нуклеотидов, в частности тимидина и пуринов, а значит, и к блокированию репликации ДНК. Таким образом, метотрексат обладает цитостатическим действием и влияет главным образом на популяции быстро делящихся клеток. Он активно применяется для лечения различных онкологических заболеваний, например рак груди, желудка, мочевого пузыря, остеосаркома, острая лимфоцитарная лейкемия, и различные лимфомы. В настоящее время метотрексат используется также при острых формах псориаза и в ряде аутоиммунных патологий, таких как болезнь Крона и рассеянный склероз. Метотрексат является токсичным препаратом, вызывающим серьезные побочные эффекты. В частности, он подавляет функции кроветворных органов, приводя к анемии, лейкопении, тромбоцитопении, и обладает гепатотоксическим эффектом, в особенности при длительном применении. Метотрексат тормозит обновление слизистых оболочек, что может проявляться в форме стоматита, изъязвлений слизистой и болезней ЖКТ. Кроме того, подавление иммунной системы метотрексатом повышает риск развития инфекций.

Механизм действия

Метотрексат, будучи структурным аналогом фолиевой кислоты, метаболизируется похожим образом. В клетке он модифицируется несколькими остатками глутамата с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Модифицированная форма с трудом транспортируется обратно через мембрану, поэтому время жизни модифицированного метотрексата в клетке значительно выше. Полиглутамат метотрексата связывается с ключевыми ферментами, участвующими в синтезе ДНК, в первую очередь, дигидрофолатредуктазой (DHFR), а также тимидилатсинтазой (TS). Предполагается, что активной формой лекарства является именно модифицированная форма метотрексата. Было показано, что у пациентов с лейкемией и ревматоидным артритом концентрация полиглутамата пропорциональна эффективности терапии.

Генетика

Полиморфизмы и мутации в генах, которые кодируют белки, участвующие в метаболизме метотрексата, могут вносить вклад в эффективность терапии метотрексатом и его токсичность для пациента. Лучше всего изучена ассоциация между токсичностью метотрексата и полиморфизмами в гене MTHFR, которые приводят к синтезу фермента со сниженной активностью. У пациентов с острой лейкоцитарной лейкемией в таком случае наблюдается повышенная гепатотоксичность, токсичность по отношению к ЖКТ и лейкопения.

Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности метотрексата, а также о низком риске развития токсических реакций при его приёме.