Показания к применению

Варфарин — лекарственное средство, антикоагулянт непрямого действия.

Антикоагулянты непрямого действия широко используются в клинической практике для профилактики тромбозов различной этиологии. Клиническими показаниями для применения варфарина являются мерцательная аритмия, наличие искусственных клапанов сердца, тромбозы глубоких вен, профилактика инфаркта миокарда и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Иногда может быть использован после инфаркта миокарда.

Наблюдаются ярко выраженные индивидуальные особенности в отношении эффективных доз препарата. Превышение требуемой дозы препарата может приводить к кровоизлияниям и кровотечениям, а ее недостаточность — к инсультам и другим осложнениям. На чувствительность к варфарину влияют наследственные и ненаследственные факторы (например, питание или прием других лекарственных препаратов).

Механизм действия

Применение варфарина уменьшает свертываемость крови, что обуславливает главный побочный эффект от назначения препарата — склонность к кровотечениям. Варфарин замедляет свертывание крови за счет ингибирования витамин-K-эпоксидредуктазы, фермента, участвующего в восстановлении окисленной формы витамина K в его активную форму. Витамин K необходим для синтеза активных белков, участвующих в процессе коагуляции, например факторов свертывания крови II (протромбин), VII, IX и X.

Генетика

На сегодняшний день доказано, что безопасность и особенности режима дозирования определяются индивидуальными генетическими особенностями пациента, а именно полиморфизмами в генах CYP4F2, GGCX, VKORC1 и CYP2C9, особенно в последних двух.

Ген VKORC1 кодирует субъединицу 1 ферментативного комплекса витамин-K-эпоксид редуктазы, которая является непосредственной мишенью варфарина. Полиморфизмы VKORC1 объясняют до 30% вариаций дозы между пациентами: в частности, некоторые редкие мутации делают белок VKORC1 менее восприимчивым к подавлению варфарином.

CYP2C9 является членом IIC-подсемейства генов, кодирующих цитохромы Р450. Печеночный фермент цитохром Р450 участвует в метаболизме и последующем выведении варфарина из крови. Цитохром Р4502С9 отвечает за прекращение антикоагулирующего действия варфарина путем его гидроксилирования и превращения в неактивный метаболит.

Известны несколько аллелей гена CYP2C9, которым соответствуют варианты белка с различной ферментативной активностью. Двумя наиболее важными мутациями гена CYP2C9, влияющими на чувствительность к варфарину, являются CYP2C9*2, замедляющая выведение варфарина на 30–50%, и CYP2C9*3, замедляющая на 80–90% (Таблица 1). Исходя из уровня активности фермента (и, следовательно, способности к выведению варфарина) пациенты могут быть отнесены к группам "нормальных", "умеренных" или "медленных" метаболизаторов.

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США отмечает возможность использования работниками здравоохранения генетических тестов для улучшения подбора первоначальной дозы варфарина для конкретного пациента (Таблица 2).

В соответствии с результатами исследования, ваша стартовая дозировка препарата, без учета других клинических факторов, равняется 3–4 мг.

Для расчета индивидуальной дозировки варфарина мы рекомендуем воспользоваться сайтом WarfarinDosing.org, где можно указать ваш генотип и другие факторы, способные повлиять на метаболизм варфарина.